公表されているザガーロの臨床試験における副作用のデータの詳細 - 低出力レーザ―育毛をはじめとした世界最先端のAGA　男性型脱毛症　女性型脱毛症の対策を紹介

現在ザガーロをAGA治療に内服されている方の中で副作用へのリスクを開示されている臨床結果を元に説明を受けた方はいますか？

実は公表されているザガーロの副作用の臨床結果の詳細にいくつかの疑問点が存在します。

このブログを読んでいただくに当たり、いくつかのポイントを踏まえお読みください。

1.「副作用の主なもの」というフレーズ

2.リビドー減退や抗うつ気分。自殺衝動などの精神障害。頭痛や感覚障害などの神経系障害を副作用とは考えませんか？

3.副作用の発現率が17%

上記は韓国と日本で557名でおこなったザガーロの第Ⅱ/Ⅲ相国際共同試験（臨床試験）と120名にザガーロ0.5mgの国内長期投与試験（52週間）での副作用の詳細です。

国際共同試験では557例中、主なものとして95例で副作用が報告。結果、副作用の発症率は17.1%の発表されています。

ただ詳細な副作用発現軒数（発現率）を見ると部類分けされたすべての副作用が数えられていません。

デュタステリド　0.02mg 　参加人数　185名　副作用発現率　26例で（14％）

デュタステリド　0.1mg 　参加人数　 188名　副作用発現率　39例で（21％）

デュタステリド　0.5mg 　参加人数　184名副作用発現率　30例で（16％）

上記の発現率の合計が95例と記載されており、結果17.1%と発表されています。

主な部類分けとして

生殖系及び乳房障害（勃起不全や射精障害）

精神障害（リビドーや不安）

胃腸障害（腹痛や上筋腹痛）

臨床検査（精子量の減少やトランスアミナーゼの上昇）

神経系障害（傾眠や浮動性めまい）

感染症

腎及び尿路障害

代謝および栄養障害

など他にいくつかの症状が細かく分かれています。

ところが用いられた0.02mg,0.1mg,0.5mgで公表されている各副作用の発現率の症例数の根拠が明確ではありません。

ザガーロ0.02mgの場合、生殖径の障害が12例。精神障害が13例。胃腸障害が6例。臨床検査が2例。神経障害2例です。

この場合、26例はどの副作用を合計した発現率なのか？上記の5項目を合計すると35例になります。

ザガーロ0.1mgの場合、生殖径の障害が10例。精神障害が14例。胃腸障害が6例。臨床検査が6例。神経障害3例です。他にも数例の副作用が記載されていますが上記で上げた発現率を合計すると副作用の主なものとして明記されている39例になります。

ザガーロ0.5mgの場合、生殖径の障害が14例。精神障害が4例。胃腸障害が4例。臨床検査が5例。神経障害1例です。

上記5項目の合計は28例です。

0.5mgに限っては他成分濃度では加算されていなかった皮膚及び皮下組織障害が2例を含むとようやく副作用の主なもの30例になります。

各成分濃度の治験対象者の参加人数や発症した副作用の重度なども考慮されているのかもしれませんが0.02mgでは生殖系障害と精神障害しかカウントしていないのに他の成分濃度では0.02mgではカウントされていない、症状まで発現例数に含まれています。

明確な副作用の発現率を導き出すのであれば3つすべてで同じ項目を対象にし、臨床データが発表されるべきではないでしょうか？

以下は国内長期投与試験（52週間）投与での副作用の発症率を明記した臨床データです。

このデータには更に不可解な点があります。

ザガーロ0.5mgを投与された症例数の120例中20例（17%)に臨床検査異常を含む副作用がされたと記載されています。

その主なものは、勃起不全13例（11%）。リビドー減退10例 (8%)、射精障害5例 (4%)。まずこの時点で計算上では28例になるはずです。

上記の国内の副作用の詳細を良くみると生殖径の障害が17例。精神障害が11例。神経障害2例。一般・全身障害1例。皮膚及び皮下組織障害1例。血管障害1例です。重症度などもあるのかもしれませんが上記を合算しても33例となります。

さらに国際共同試験では副作用で含まれていた胃腸障害が精子の数の臨床検査が国内の52週間の長期投与試験では含まれていません。

国内の長期投与に参加した120例を実際に確認された33例の副作用で発現率を計算すると27.5%になるはずです。それに加え、胃腸障害や精子数の長期投与の臨床試験に加えられていたら副作用の発現率はどうなっていたのでしょうか？

一つの憶測として、554名を対象に行った国際共同試験で確認された17.1％の発現率と国内の長期投与の臨床試験の結果を同等の17%の発現率にしたいと考えた結果、「副作用の主なもの」という１つのフレーズを元に治験中に起きた副作用の症例数を選定していた可能性があります。

副作用の発現率を調べる場合、特定の成分濃度の検証を行う時には項目を限定し、発現件数を少なくする。他の濃度では検証項目が増えて発現件数を計算するというのは保険適用の一般的な医薬品での臨床試験では見ることはありません。

プロペシアのように、ザガーロは育毛薬として世界的に承認された薬ではありません。デュタステリドは主に前立腺肥大治療薬としてのみ使用されていて、世界中のほとんどの臨床試験が性欲減退がリビドー減退を発している可能性が高い60代以上が中心に行われています。

ザガーロをAGA治療薬として内服する対象者は健康体の20～50代の方となり、過去に発表されているデュタステリドの臨床試験データは役立ちません。

プロペシアなどのフィナステリドと比べ、ザガーロは1.6倍の育毛効果が期待できるという説明を見たまたは聞いた方は多いと思います海外で育毛薬として治験内容についてはあまり知られていません。

ところがザガーロに関しては日本皮膚科学会が2017年に推奨度Ａとして発表をしています。

ザガーロを推奨度Ａと判定するに当たり、日本皮膚科学会は1件のメタアナリスによる検証。3件のランダム化比較試験。1件の非ランダム化比較試験などからその効果を認めたと書いています。

この中で多きな疑問が存在します。

3件のランダム化比較試験および、1件の非ランダム比較試験、7段階のエビデンスレベルの中でも上から三番目の(randomized control study)が3件で、1件はcohort study　(コホート研究）レベルであることです。

そして、ザガーロを日本皮膚科学会が推奨度Ａとした根拠として、メタアナリシスが1件含まれていると記載されていますがこれは2006年にOlsen 博士が発表した論文です。

韓国と日本で承認されて以降、またアナリティクスどころか、2番目に信憑性が高いと言われているシステマティックレビューもザガーロでは行われていません。

システマティック・レビュー（systematic review）とは、文献をくまなく調査し、ランダム化比較試験（RCT）のような質の高い研究のデータを、出版バイアスのようなデータの偏りを限りなく除き、分析を行うことです。

日本が参考にした2006年に海外で行われたザガーロのメタアナリシスの具体的内容です。

The importance of dual 5alpha-reductase inhibition in the treatment of male pattern hair loss: results of a randomized placebo-controlled study of dutasteride versus finasteride

https://vipadenievolos.ru/files/2016-07/research/dutasteride/Dual-5-a-reductase-inhibition.pdf

417人、21歳から45歳を対象に24週間,デュタステリド濃度は以下の4通りです。

005mg

0.1mg

0,5mg

2.5mg

注.1 メタアナリシスによって、ザガーロのデュタステリドがプロペシアのフィナステリドよりも効果的と説明されていますがもっとも注目するべきはこの論文ではフィナステリドがデュタステリドよりも優位に作用するのは2.5ｍｇのデュタステリドであると結論つけていることです。

これは皆さんがAGA治療で処方されているザガーロの5倍の濃度で.はじめて、デュタステリドがフィナステリドよりも効果的だと結論が出されています。

ザガーロなどのデュタステリドを育毛薬として承認していないヨーロッパでは2.5ｍｇのデュタステリドの服用が現実的ではないと考えているからこそ、日本と韓国以外の国ではAGA治療薬として承認されておらず、製薬会社も治験すら初めていない事情があります。

どちらにしろ、2006年に海外で発表された論文を元にしておりますが、それから12年経過した今でも日本と韓国を除いて、ザガーロを育毛薬として承認していない事実や、メタアナリシスではないにしてもシツテマティックレビューなどで効果の検証を行うべきだと思います。

ザガーロについては他にも数々の疑問が存在します。

ご興味のある方は以下にまとめているのでお読みください。

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/theme-10105970246.html

他にもプロペシアについて日本では知られていない副作用などについての最新情報を以下にまとめています。

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/theme-10105970244.html

日本で用いられているミノキタブレットやザガーロが欧州皮膚科学会がどのように考えているか以下でご紹介しています。

欧州皮膚科学会男/女性型脱毛治療のガイドラインで低出力レーザ―器を推奨とミノタブやザガーロなどの内服育毛治療の見解

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/entry-12360438448.html　

アメリカでもっとも権威のある皮膚科学の医学論文を発表しているJournal of the American Academy of Dermatologyに2017年4月にAGA型脱毛の治療の有効性を過去に発表された学術論文をメタアナリスによって検証した結果が発表され、低出力レーザ―の有効性が認められました。

The effectiveness of treatments for androgenic alopecia: A systematic review and meta-analysis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28396101　

メタアナリス（meta-analysis)とは、複数の研究の結果を統合し、より高い見地から分析すること、またはそのために手法や統計解析のことです。

ランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシスは、根拠に基づく医療において、もっとも質の高い根拠とされる検証とされています。

この中でAGA治療として今回のメタアナリシスで検証が行われたのは塗布用ミノキシジル、フィナステリド、低出力レーザーです。

メタアナリスを行うに当たり、過去に発表された学術論文上のデータが明確であることが不可欠です。

さらにはそのデータはダブルブラインドテストなどを用いり、公平性が保たれていなくてはなりません。

低出力レーザー育毛器の役割とCapillus特有の効果について、一つの記事にまとめました。

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/entry-12369252990.html　　

AGA 男性型脱毛症のメカニズムとDHTの抑制とATPの増加させる、低出力レーザ―の育毛への役割の違い

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/entry-12369284172.html

低出力レーザーが承認され、改定された男性・女性型脱毛症治療ガイドラインの内容については以下で詳しく説明しています。