フィナステリド症候群の原因の遺伝子のメテル化や脳内物質の減少の最新研究を発表　2019年7月 2019年7月20日 - 低出力レーザ―育毛をはじめとした世界最先端のAGA　男性型脱毛症　女性型脱毛症の対策を紹介

フィナステリドを内服した方がフィナステリド症候群(以下PFS)患者に起こるか引き起こす要因についての新しい研究が2019年7月20日に発表されました。

性機能の減少やED,鬱などが副作用として知られており、フィナステリドが抑制する5aリダクターゼⅡ型が抑制されることで起きる現象だと考えられていましたが、もっとも懸念されていたのが、脳内物質のニューロステロイドへの影響によって、引き起こされている副作用であった場合、明確な治療が現在の医学では存在しないからです。

この薬を製造開発した製薬会社や、処方する医師から、仮に異常が生じても、一時的で、その原因は抑制されてしまった5aリダクターゼⅡ型に生じている問題であり、服用の中止で改善すると言われていました。

ところが、服用を中止後も改善が見られず、5aリダクターゼの抑制では起こりえないほどの症状や重症度に見舞われる報告が世界中で問題視され、世界保健機構(WHO)でも登録されるほど大きな問題となっています。

そのような中、以前から問題視されていた、脳内物質のニューロステロイド異常に着目をした研究者が最新の論文で驚くべき発見をしました。

以前に、フェーズ１の2017年の脳内物質のニューロステロイドの減少という仮説を、2018年のフェーズ２ののラットによる検証で実証をしたミラノ大学のRobert Melcangi博士（ロバートメルカーニ博士）が2019年7月にフェーズ３の臨床試験結果を発表しました。

新しい研究でPFSのDNA配列変化ではない、遺伝子変異（エビジェネティック修飾）がPFSで起こるが実証されました。

元々の遺伝子配列に変化（突然変異）とは別に、食事、喫煙、大気汚染などの環境要因で動的に遺伝子が変化をしていく研究をエビジェネティックスといいます。

https://www.pfsfoundation.org/news/epigenetic-modifications-do-occur-in-pfs-patients/?fbclid=IwAR2urxAuN8ePuROCaW_GVmSMgIM4dKs7B8FdLdFO-uLniREtksE0EyXs2Q4

タイトルAltered methylation pattern of the SRD5A2 gene in cerebrospinal fluid of post-Finasteride patients.

「PFS患者に確認された、脳脊髄液のSRD5ASの遺伝子のメチル化パターンに変化を確認」

DNAや遺伝子のメチル化は、不必要な遺伝子を働かせないようにして、それぞれの細胞をつくり出し、体を正常に保つ働きをします。DNAのメチル化が異常を起こすと、それぞれの細胞にとって必要な遺伝子の働きを阻害したり、抑制されなければならない遺伝子を促進してしまう異常が起こります。

たとえば、がんの細胞ではDNAのメチル化に異常があることが確認されてえいます。がんはがんを抑制する遺伝子の働きによって防がれているのですが、メチル化の異常によってがん抑制遺伝子が働かなくなり、発がんするケースもあります。

PFSの場合は、DNAのメチル化の制御や阻害ではなく、脳脊髄液のSRD5ASに変化が起きていることが初めて確認されました。

メルカー二博士の主導の元、6施設、計10人の専門家が、PFS患者16人と健常者（コントロールグループ）20名のメチル化解析を血液と脳脊髄液を検査しました。

今回のメルカーニ博士の研究によって、「ＰＦＳ患者のみに特有に見られる、SRD5A2という物質の遺伝子メチル化パターンの変化が、ニューロステロイドのレベルや、様々な体の異常を引き起こすメカニズムなのではないか」と発表しました。

SRD5A2遺伝子は人体の5aリダクターゼⅡ型という酵素の製造を指示する物質あることは確認されています。

この酵素はアンドロゲンや様々なステロイドホルモンにも影響し、テストステロンをジビドロテストステロン（DHT）に変化させる、神経活性ステロイドや、男性機能のも影響を与えます。

神経活性ステロイドは脳や中枢神経作用にも重要な役割を持ちます。

メルコ―ニ博士の研究では、脳脊髄液内でSRD5A2促進物質のメテル化が健常者の7.7％に対し、PFS患者では56.3%確認され、これが PFSの副作用の症状の多くの原因だと発表しました。

エビジェネティックス現象によって起こる遺伝子のメテル化は遺伝子の発現率に大きな影響を与え、SRD5A2促進物質の抑制や停止を誘発しかねます。

治験の最上位の最終段階のフェーズ3レベルでの論文はPFSでは初めてで、根本的な原因の分子レベルでの治療が行えるきっかけになると発表しました。

遺伝子のメテル化などのエビジネティックス研究は世界でも最先端の遺伝子レベルの研究です。

非喫煙者と喫煙者でがんの発症率が変化するようにフィナステリドを服用しているといないでは、先天的な遺伝子配列ではなく、後天的に脳脊髄液のSRD5ASの遺伝子に変異が起きます。

フィナステリドの服用を中止したからといって、この変異は元通りになることはなく、様々な副作用が中止後に改善が見られない理由のひとつが解明されました。

副作用の原因になりうるなぞが一つわかっただけで、治療法や防ぎ方が解明された訳でもありません。

現状、世界中で承認されているフィナステリドでは、副作用や後遺症が認知されているので、研究も進んでいますが日本や韓国以外では、認可されていないザガーロでは注意も払われておらず、副作用や後遺症の事前対策やリスク回避などの研究は一切行われていません。

実際、育毛薬として、日本と韓国で行われた臨床試験でも、ザガーロの副作用は圧倒的に高い確率で起こることが国内でも確認されています。

今回の研究とは別に、今年、ザガーロやフィナステリドを内服すると2型糖尿病の発症リスクがあると発表されたばかりです。

ザガーロは育毛薬として世界中が未承認であっても、前立腺肥大薬としては18年、フィナステリドは承認され、22年以上経過していますが、2型糖尿病のリスクがあるなどとは今年になってわかったことです。

服用目的に関わらず、日本ではこのようなリスクは語られておらず、エビジェネティックスについても日本有数の医師や医療機関もご存知ないと思います。

前立腺肥大の場合は、服用期間も限られていますが、育毛薬の場合、回復度合いに関係なく、継続することを薦められ、長期化すればSRD5A2のメテル化や2型糖尿病のリスクも高くなります。

特に、フィナステリド、ザガーロ共に、2型糖尿病は180日を超えて、発症率が高まることが確認されています。

その反面、一般的な医薬品の効果効能や副作用の発症率を検証する臨床試験は服用開始から180日前後に終了するので、2型糖尿病のリスクが20年近く、見過ごされていました。

医薬品で育毛治療を行うのであれば、一般的な疾患よりも、長期服用が求められることを想定し、安全性の検証を行うべきですが、より正確なデータを収集するとなると、様々な人種や生活習慣、世代別に治験対処者が必要となります。

抗がん剤のオプシーボや子宮頸がんワクチンも治験や保険適用薬として承認された直後には周知されていなかった問題が、続々と明るみになりました。

プロペシアのように、ザガーロは育毛薬として世界的に承認された薬ではありません。デュタステリドは海外では、主に前立腺肥大治療薬としてのみ使用されています。

プロペシアなどのフィナステリドと比べ、ザガーロは1.6倍の育毛効果が期待できるという説明を見たまたは聞いた方は多いと思います海外で育毛薬として治験内容についてはあまり知られていません。

過去にも紹介しましたがザガーロによって育毛効果を得るには現在日本で処方されている0.5mgの5倍の2.5mgを内服しなくてはフィナステリドよりも優位に作用しないことがOlsen博士のメタアナリシスによる臨床試験

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ところがザガーロに関しては日本皮膚科学会が2017年に推奨度Ａとして発表をしています。

ザガーロを推奨度Ａと判定するに当たり、日本皮膚科学会は1件のメタアナリスによる検証。3件のランダム化比較試験。1件の非ランダム化比較試験などからその効果を認めたと書いています。

この中で多きな疑問が存在します。

3件のランダム化比較試験および、1件の非ランダム比較試験、7段階のエビデンスレベルの中でも上から三番目の(randomized control study)が3件で、1件はcohort study　(コホート研究）レベルであることです。

そして、ザガーロを日本皮膚科学会が推奨度Ａとした根拠として、メタアナリシスが1件含まれていると記載されていますがこれは2006年にOlsen 博士が発表した論文です。

韓国と日本で承認されて以降、またアナリティクスどころか、2番目に信憑性が高いと言われているシステマティックレビューもザガーロでは行われていません。

システマティック・レビュー（systematic review）とは、文献をくまなく調査し、ランダム化比較試験（RCT）のような質の高い研究のデータを、出版バイアスのようなデータの偏りを限りなく除き、分析を行うことです。

日本が参考にした2006年に海外で行われたザガーロのメタアナリシスの具体的内容です。

The importance of dual 5alpha-reductase inhibition in the treatment of male pattern hair loss: results of a randomized placebo-controlled study of dutasteride versus finasteride

https://vipadenievolos.ru/files/2016-07/research/dutasteride/Dual-5-a-reductase-inhibition.pdf

417人、21歳から45歳を対象に24週間,デュタステリド濃度は以下の4通りです。

005mg

0.1mg

0,5mg

2.5mg

注.1 メタアナリシスによって、ザガーロのデュタステリドがプロペシアのフィナステリドよりも効果的と説明されていますがもっとも注目するべきはこの論文ではフィナステリドがデュタステリドよりも優位に作用するのは2.5ｍｇのデュタステリドであると結論つけていることです。

これは皆さんがAGA治療で処方されているザガーロの5倍の濃度で.はじめて、デュタステリドがフィナステリドよりも効果的だと結論が出されています。

ザガーロなどのデュタステリドを育毛薬として承認していないヨーロッパでは2.5ｍｇのデュタステリドの服用が現実的ではないと考えているからこそ、日本と韓国以外の国ではAGA治療薬として承認されておらず、製薬会社も治験すら初めていない事情があります。

どちらにしろ、2006年に海外で発表された論文を元にしておりますが、それから12年経過した今でも日本と韓国を除いて、ザガーロを育毛薬として承認していない事実や、メタアナリシスではないにしてもシツテマティックレビューなどで効果の検証を行うべきだと思います。

ザガーロについては他にも数々の疑問が存在します。

ご興味のある方は以下にまとめているのでお読みください。

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/theme-10105970246.html

他にもプロペシアについて日本では知られていない副作用などについての最新情報を以下にまとめています。

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/theme-10105970244.html

2019年に新たに発表された低出力レーザ―の育毛効果を証明する最新の２つの学術論文があります。

1つ目は国際毛髪学会で2017年に最優秀賞を受賞した研究者が追加の臨床試験を元に、新たな論文を発表。

その研究者の方は現在、市販用で最多のレーザーを搭載する、CapillusRX 312を研究にご利用いただいてます。

2つ目は「最強の科学根拠」とされるメタアナリシスで低出力レーザ―の育毛効果が証明された2例目の学術論文が発表されました。

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/entry-12463065109.html

日本で用いられているミノキタブレットやザガーロが欧州皮膚科学会がどのように考えているか以下でご紹介しています。

欧州皮膚科学会男/女性型脱毛治療のガイドラインで低出力レーザ―器を推奨とミノタブやザガーロなどの内服育毛治療の見解

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/entry-12360438448.html　

アメリカでもっとも権威のある皮膚科学の医学論文を発表しているJournal of the American Academy of Dermatologyに2017年4月にAGA型脱毛の治療の有効性を過去に発表された学術論文をメタアナリスによって検証した結果が発表され、低出力レーザ―の有効性が認められました。

The effectiveness of treatments for androgenic alopecia: A systematic review and meta-analysis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28396101　

メタアナリス（meta-analysis)とは、複数の研究の結果を統合し、より高い見地から分析すること、またはそのために手法や統計解析のことです。

ランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシスは、根拠に基づく医療において、もっとも質の高い根拠とされる検証とされています。

この中でAGA治療として今回のメタアナリシスで検証が行われたのは塗布用ミノキシジル、フィナステリド、低出力レーザーです。

メタアナリスを行うに当たり、過去に発表された学術論文上のデータが明確であることが不可欠です。

さらにはそのデータはダブルブラインドテストなどを用いり、公平性が保たれていなくてはなりません。

低出力レーザー育毛器の役割とCapillus特有の効果について、一つの記事にまとめました。

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/entry-12369252990.html　　

AGA 男性型脱毛症のメカニズムとDHTの抑制とATPの増加させる、低出力レーザ―の育毛への役割の違い

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/entry-12369284172.html

低出力レーザーが承認され、改定された男性・女性型脱毛症治療ガイドラインの内容については以下で詳しく説明しています。